手足口病的症状以手足肌肤、口咽部发生疱疹为特征。
根据疾病的发生发展过程，将手足口病分为五期。
1、第1期（出疹期）：主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。
部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹，典型皮疹表现为斑丘疹、丘疹、疱疹。
皮疹周围有炎性红晕，疱疹内液体较少，不疼不痒，皮疹恢复时不结痂、不留疤。不典型皮疹通常小、厚、硬、少，有时可见瘀点、瘀斑。
某些型别肠道病毒，如柯萨奇病毒A组6型(CV-A6)和人柯萨奇病毒A10(CV-A10)所致皮损严重，皮疹可表现为大疱样改变，伴疼痛及痒感，且不限于手、足、口部位。此期属于手足口病普通型，绝大多数在此期痊愈。
2、第2期（神经系统受累期）：少数病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1～5天内，表现为精神差、嗜睡、吸吮无力、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、肌无力、颈项强直等。
此期属于手足口病重症病例重型，大多数可痊愈。
3、第3期（心肺功能衰竭前期）：多发生在病程5天内，表现为心率和呼吸增快、出冷汗、四肢末梢发凉、皮肤发花、血压升高。
此期属于手足口病重症病例危重型，及时识别并正确治疗，是降低病死率的关键。
4、第4期（心肺功能衰竭期）：可在第3期的基础上迅速进入该期，临床表现为心动过速，但个别患儿可有心动过缓，还可出现呼吸急促、口唇紫绀、咳粉红色泡沫痰或血性液体、血压降低或休克。亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，临床可见抽搐、严重意识障碍等。
此期属于手足口病重症危重型，病死率较高。
5、第5期（恢复期）：体温逐渐恢复正常，对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症。
部分手足口病例，如柯萨奇病毒A组6型(CV-A6)、人柯萨奇病毒A10(CV-A10)感染者，在病后2～4周有脱甲的症状，新甲于1～2月长出。大多数患儿预后良好，一般在1周内痊愈，无后遗症。
少数患儿发病后迅速累及神经系统，表现为脑干脑炎、脑脊髓炎、脑脊髓膜炎等，发展为循环衰竭、神经源性肺水肿的患儿病死率高。
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