间皮瘤的确切病因和发病机制并不明确，但临床多项研究证实其发病与石棉暴露史以及其他矿物纤维，例如玻璃、岩石、陶瓷、滑石和氧化铝等接触史有关。
此外，本病具有一定的遗传性，具有癌症家族史的人群好发本病。
1、石棉接触史：世界上超过95％的石棉原料为温石棉，是间皮瘤发病的主要原因，弥漫型恶性腹膜间皮瘤与石棉接触有关，有石棉接触者的发病率比一般人群高100~300倍。
2、遗传因素：癌症家族史可能是间皮瘤的一个危险因素，或者在相同的石棉接触水平下可增加个体对间皮瘤的易感性。
研究发现，父母患癌症的子女患间皮瘤的危险增加3倍。
3、基因突变：基因突变或缺失也是间皮瘤发病的易感内因。
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