【非小细胞肺癌NCCN指南2017第7版】Discussion讨论TreatmentApproaches治疗手段TargetedTherapies靶向治疗OralTKIs口服的酪氨酸激酶抑制剂Ceritinib色瑞替尼CeritinibisanoralTKIALKinhibitorthatisapprovedbytheFDAforpatientswithALK-positivemetastaticNSCLCwhohaveprogressedonorareintoleranttocrizotinib.Theapprovalisbasedonanexpandedphase1study(ASCEND-
1)showingoverallresponseratesof56%toceritinibinpatients(92/163)whohadpreviouslyreceivedcrizotinib;the240,633mediandurationofresponsewas8.3months(6.8–9.7).Commongrade3to4adverseeventsincludedincreasedalanineaminotransferase(73[30%]patients)andincreasedaspartateaminotransferase(25[10%]).SomepatientswithCNSlesionsrespondedtoceritinib.BasedonthestudyandtheFDAapproval,theNCCNPanelrecommendsceritinibassubsequenttherapyforpatientswithALK-positiveNSCLCwhohaveprogressedaftercrizotinib.Patientswhodonottoleratecrizotinibmaybeswitchedtoalectiniborceritinib(ifnotpreviouslygiven),orbrigatinib.Aphase2trial(ASCEND-
2)assessedceritinibinpatientswhohadpreviouslyreceivedatleast2ormoretreatments,hadprogressedoncrizotinib,andhadbrainmetastases.Theoverallresponseratewas38%;thedurationofresponsewas9.7months(95%CI,7.1–11.1months).Theintracranialoverallresponseratewas45.0%(95%CI,23.1%–68.5%).色瑞替尼是一种口服的TKIALK抑制剂，已被FDA批准用于克唑替尼进展或不能耐受、ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。批准是根据一项扩展的1期研究（ASCEND-
1）显示，在既往已接受克唑替尼治疗的患者中，色瑞替尼治疗的总有效率为56%（92/163）；中位疗效持续时间是8.3个月（6.8-9.7）。常见的3-4级不良事件包括丙氨酸氨基转移酶升高（73例[30%]）及天冬氨酸转氨酶升高（25例[10%]）。某些具有CNS病变的患者对色瑞替尼应答。基于该研究和FDA的批准，研究小组建议色瑞替尼作为ALK阳性的NSCLC患者在克唑替尼进展后的后续治疗。不耐受克唑替尼的患者可以转换至阿雷替尼或色瑞替尼（如果既往未给予）或布加替尼。一项2期试验（ASCEND-
2）评估了色瑞替尼治疗既往曾接受过至少2个或以上治疗、克唑替尼进展并有脑转移的患者。总有效率是38%；疗效持续时间是9.7个月（95%CI，7.1-11.1个月）。颅内病变总有效率为45.0%（95%CI，23.1%-68.5%）。Arecentphase3trialassessedceritinibversusplatinum-basedchemotherapyasfirst-linetherapyforpatientswithALK-positivemetastaticNSCLC.ThedatashowthatPFSwasimprovedwhenusingceritinibwhencomparedwithplatinum-basedchemotherapy;themedianPFSwas16.6months(95%CI,12.6–27.2)forceritiniband8.1months(CI,5.8–11.1)forchemotherapy(hazardratio0.55[95%CI,0.42–0.73];P.00001).Forceritinib,commonadverseeventsincludeddiarrhea(85%[160/189]ofpatients),nausea(69%[130/189]),vomiting(66%[125/189),andanincreaseinalanineaminotransferase(60%[114/189]).Forchemotherapy,commonadverseeventsincludednausea(55%[97/175patients],vomiting(36%[63/175]),andanemia(35%[62/175]).Forthe2017update(Version5),theNCCNPanelrecommends(category1)ceritinibasfirst-linetherapyforpatientswithALK-positivemetastaticNSCLCbasedonthisphase3trial.Forthe2017update(Version7),panelmembersvotedthatalectinib(category1)isthepreferredagentforfirst-linetherapyforpatientswithmetastaticNSCLCwhoarepositiveforALKgenerearrangements(seeAlectinibinthisDiscussion).最近一项3期试验评估了色瑞替尼与以铂为基础的化疗作为ALK-阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。数据显示，与以铂为基础的化疗相比，使用色瑞替尼延长无进展生存期；中位无进展生存期色瑞替尼是16.6个月（95%CI，12.6-27.2），化疗是8.1个月（CI，5.8-11.1）（风险比为0.55[95%CI，0.42-0.73]；P0.00001）。色瑞替尼常见的不良反应包括腹泻（85%[160/189]）、恶心（69%[130/189]）、呕吐（66%[125/189）和丙氨酸氨基转移酶升高（60%[114/189]）。化疗常见的不良反应包括恶心（55%[97/175]）、呕吐（36%[63/175]）和贫血（35%[62/175]）。根据该3期试验，2017第5版更新，NCCN小组推荐（1类）色瑞替尼作为ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。2017第7版更新，专家组成员投票决定阿雷替尼是ALK基因重排阳性的转移性非小细胞肺癌患者一线治疗首选药物（1类）（见本讨论中的阿雷替尼）。
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