2010年初，美国航空航天局（NASA）正式决定将日渐老化的航天飞机全部退役。
按计划在2010年秋天退役之前它们仅剩5次飞行任务。也就是说，除非NASA需要多几个月的时间完成剩余的任务，或者奥巴马总统选择延长航天飞机项目的寿命来减小美国载人航天飞行能力的缝隙，否则航天飞机将在2010年秋季停飞。
2010年2月，“奋进号”航天飞机升空，拉开了2010年航天飞机退役飞行的序幕，为空间站安装了“宁静”号节点舱和一个便于宇航员对地球、其他天体及航天器进行全景观测的观测台。
3月，“发现”号正矗立在肯尼迪航天中心的39A发射架上，等待发射。太空任务这艘航天飞机将搭载一个多功能后勤舱进入空间站。这个后勤舱基本上就是一个大型储藏室，里面装的是用于空间站实验室的科学研究架。按照计划，宇航员将在此次任务中进行3次太空行走，完成更换氨水箱，取回空间站外部的日本实验舱以及更换陀螺仪等工作。
5月，“亚特兰蒂斯”号航天飞机将执行一项为期12天的任务，向空间站运送集成货舱以及俄罗斯制造的迷你研究舱。迷你研究舱将安装在空间站曙光舱底部端口。此外，迷你研究舱也将搭载美国货物。
9月，“发现”号将执行一次飞行任务，为期9天。此次任务中，“发现”号将向空间站运送4号快速后勤运输装置以及其它零部件。这将是航天飞机的第134次飞行同时也是第36次飞往空间站的任务。后勤运输装置有助于提高空间站的货物储存空间。
2011年2月“发现号”，载着6名机员由国际空间站返回地球，完成他的第39次飞行。“发现号”自1984年服役以来，一共在太空中逗留了365天，总飞行里程近2.3亿公里，相当于往返月球288次。功成身退的“发现号”几个月后，就会被送到华盛顿的博物馆公开展览，另两架航天飞机也将退役。
2011年7月21日美国“亚特兰蒂斯”号航天飞机于美国东部时间21日晨5时57分(北京时间21日17时57分)在佛罗里达州肯尼迪航天中心安全着陆，结束其“谢幕之旅”，这寓意着美国30年航天飞机时代宣告终结。
NASA于2011年7月，STS-135任务后将将航天飞机除役，新一代航天器“猎户座航天器”（又译奥赖恩）将成为美国载人宇宙探索的主要工具。
2011年7月2日的英国《经济学人》周刊以“太空时代的终结”（The end of the Space Age）作为封面文章，评价此次美国航天飞机的退役是人类太空时代的终结。对于航天飞机时代的结束，龙乐豪总设计师认为，它意味着一个阶段的终止，但也意味着一个更高起点的开始。
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