O型血和A型血会发生溶血反应。因为发生溶血反应的机理就是抗原抗体反应，当抗原和抗体结合时，就会导致红细胞溶解破坏，发生溶血反应。O型血的人在红细胞膜上没有A抗原，也没有B抗原，但是，在血清中有抗A抗体和抗B抗体，A型血的人红细胞膜上含有A抗原，血清中含有抗B抗体，当O型血和A型血混合时，O型血中的抗A抗体就会和A型血的A抗原发生结合，导致红细胞溶解破坏。
O型血与A型血发生溶血在新生儿溶血症中非常常见，特别是O型血的母亲，如果胎儿是A型血或B型血，胎儿在出生时很容易发生母婴血型不合的溶血性反应。
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